2008年3月14日，《美國(guó)科學(xué)院院刊》在線發(fā)表了題為《剖析對(duì)急性早幼粒細(xì)胞性白血 病有良好療效的中藥復(fù)方黃黛片的分子機(jī)制》的研究論文，該論文在3月25日最新一期的《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上正式發(fā)表。來(lái)自上海交通大學(xué)瑞金醫(yī) 院、中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等的研究人員，在國(guó)際上第一次用生物化學(xué)的方法，從分子水平闡明了中藥復(fù)方黃黛片治療白血病的多成分多靶點(diǎn)作用機(jī) 理，說(shuō)明中藥方劑“君、臣、佐、使”的配伍原則不僅是科學(xué)的，而且更具有強(qiáng)大的生命力。論文通訊作者、中國(guó)科學(xué)院院士、衛(wèi)生部部長(zhǎng)陳竺近日接受了《科學(xué)時(shí) 報(bào)》記者的專(zhuān)訪。

 

 

陳竺：從多年醫(yī)學(xué)研究的經(jīng)歷中，我能夠真切地感受到中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，它構(gòu)成了我國(guó)醫(yī)學(xué)體系的一個(gè)特色和優(yōu)勢(shì)，也是醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的重要組成部分。但是作為一門(mén)學(xué)科，中醫(yī)在繼承和發(fā)展的同時(shí)也遇到了一些我們至今仍無(wú)法理解的現(xiàn)象。

 

“君、臣、佐、使”是中醫(yī)進(jìn)行方藥配伍時(shí)遵循的一個(gè)重要原則，組成復(fù)方的藥物可按其所起 的作用分為君藥、臣藥、佐藥、使藥，稱之為“君”、“臣”、“佐”、“使”。中醫(yī)認(rèn)為，“君”是復(fù)方中針對(duì)主病或主證起主要治療作用的藥物；“臣”指輔助 君藥治療主病或主證，或主要治療兼病兼證的藥物；“佐”指協(xié)助君臣藥加強(qiáng)治療作用、抑制君臣藥的毒性和烈性，或直接治療次要的兼證，或起反佐作用的藥物； “使”指引導(dǎo)諸藥直達(dá)病變部位或調(diào)和諸藥作用的藥物?！熬帯笔菑?fù)方中不可或缺的，而“臣”、“佐”、“使”三藥則可酌情配置或刪除。

 

急性早幼粒細(xì)胞性白血病（APL）被認(rèn)為是最兇險(xiǎn)的一種白血病，在中國(guó)、法國(guó)等國(guó)的血液 學(xué)和癌癥專(zhuān)家的共同努力下，終于闡釋了砒霜治療APL的分子機(jī)理，并將其與維甲酸結(jié)合用于臨床治療。與此同時(shí)，我國(guó)著名中醫(yī)專(zhuān)家黃世林教授在20世紀(jì)80 年代，設(shè)計(jì)出了一個(gè)治療APL的中藥方劑，即由雄黃、青黛、丹參和太子參組成的中藥“復(fù)方黃黛片”。報(bào)道顯示，這個(gè)復(fù)方對(duì)APL病人的完全緩解率是 96.7%到98％，5年無(wú)病生存率達(dá)到86.88%，療效極佳。

 

目前，有記載的中藥復(fù)方大約有10萬(wàn)個(gè)，盡管中藥復(fù)方具有自己獨(dú)特的理論，而且經(jīng)過(guò)數(shù)千年的實(shí)踐，證明其是有效和可靠的。但是，絕大多數(shù)復(fù)方的有效成分尚不明了，作用機(jī)理也不清楚。深?yuàn)W的方藥配伍原則難以被西醫(yī)所接受，在很大程度上限制了中藥復(fù)方的推廣應(yīng)用。

 

長(zhǎng)期的中醫(yī)臨床實(shí)踐表明，中藥復(fù)方的作用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面，即增效和減毒。開(kāi)展復(fù)方作 用機(jī)理研究的重要意義在于，盡管中藥方劑的產(chǎn)生遠(yuǎn)早于分子生物學(xué)的問(wèn)世，但在分子水平證明方劑配伍原則的合理性，將為進(jìn)一步優(yōu)化方劑的組合提供依據(jù)，有助 于發(fā)現(xiàn)新的現(xiàn)象，產(chǎn)生新的知識(shí)，獲得源頭創(chuàng)新。利用現(xiàn)代先進(jìn)的研究手段來(lái)探究中醫(yī)理論和方藥應(yīng)用原則，用現(xiàn)代分子生物學(xué)的語(yǔ)言來(lái)闡明中藥復(fù)方的作用機(jī)理和 配伍原理，向國(guó)際社會(huì)展示中藥復(fù)方科學(xué)合理性的內(nèi)涵，是促進(jìn)中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展并實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化、國(guó)際化的迫切需要。

 

 

陳竺：中醫(yī)對(duì)APL的治療原則是：扶正祛邪，補(bǔ)氣養(yǎng)血，滋陰助陽(yáng)，解毒化瘀清熱?，F(xiàn)存的 中醫(yī)古籍中記載著一些不同的中藥治療白血病的復(fù)方，如“青黃散”、“抗白丹”、“梅花點(diǎn)舌丹”等，在這些復(fù)方中起主要作用的成分就是雄黃，還有青黛等。在 《本經(jīng)》、《唐本草》中都有對(duì)雄黃的如下記載：“乃治瘡殺毒要藥也?！碑?dāng)黃世林教授完全根據(jù)中醫(yī)理論，把辨證和辨病結(jié)合在一起設(shè)計(jì)出復(fù)方黃黛片時(shí)，國(guó)際上 有關(guān)白血病的分子生物學(xué)研究才剛剛起步，當(dāng)然那時(shí)也沒(méi)有人能從分子水平來(lái)解釋為什么復(fù)方黃黛片對(duì)白血病會(huì)有如此好的療效。后來(lái)我們知道了在復(fù)方黃黛片這個(gè) 復(fù)方中，雄黃的主要成分是四硫化四砷（A），青黛的有效成分是靛玉紅（I），丹參的有效成分則是丹參酮IIA（T）。

 

我們的研究從分子生物學(xué)和生物化學(xué)的角度，詳盡闡明了復(fù)方黃黛片治療APL的分子機(jī)理。 結(jié)果顯示，四硫化四砷是本方的“君藥”，它直接作用于癌蛋白，通過(guò)誘導(dǎo)其降解，從根本上逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的瘋長(zhǎng)，使其分化成熟。丹參酮和靛玉紅作為本方的輔助藥 物，主要是通過(guò)促進(jìn)癌蛋白的泛素化并加快其降解，進(jìn)一步促進(jìn)白血病細(xì)胞的分化成熟，抑制癌細(xì)胞的細(xì)胞周期及分裂增殖來(lái)發(fā)揮作用。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果還表明，使用 了青黛以后雄黃的毒副作用大幅度降低。這些體現(xiàn)了典型的“臣藥”和“佐藥”的功效；并且丹參酮和靛玉紅通過(guò)增加運(yùn)送四硫化四砷的通道蛋白的數(shù)量，顯著增加 了進(jìn)入白血病細(xì)胞的四硫化四砷濃度，從而提高了療效，兩者都起到了“使藥”的作用。復(fù)方黃黛片通過(guò)各組分的聯(lián)合應(yīng)用，產(chǎn)生了大于三個(gè)組分加和的協(xié)同效應(yīng)。

 

我們從分子生物學(xué)和生物化學(xué)的角度解析和闡明一個(gè)完全依據(jù)中醫(yī)理論研發(fā)出來(lái)的中藥復(fù)方， 在細(xì)胞和分子水平明確的作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制，特別是每種藥物在分子水平作用與中醫(yī)對(duì)每味藥物在復(fù)方中的地位和作用的認(rèn)識(shí)是如此一致，這一研究受到了國(guó)際主 流科學(xué)界的積極評(píng)價(jià)。如Nature雜志在Nature China發(fā)表了題為《中醫(yī)藥：古老復(fù)方的現(xiàn)代新解》的述評(píng)，認(rèn)為這一研究顯示了“古老藥方的主要成分是如何‘和諧行動(dòng)’治療疾病的，對(duì)于中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的溝通具有重要意義”；Nature主辦的《SciBX: 科學(xué)與商業(yè)信息交換》也對(duì)這一研究成果進(jìn)行了推介；Science雜志在對(duì)我的專(zhuān)訪中也對(duì)這一研究進(jìn)行了報(bào)道。

 

 

陳竺：對(duì)中藥復(fù)方黃黛片分子機(jī)制的研究是第一次用生物化學(xué)方法，在分子水平闡明中藥復(fù)方多成分、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，說(shuō)明中藥復(fù)方配伍原則是合理的，在分子水平闡明中藥復(fù)方作用機(jī)制是完全有可能的。

 

長(zhǎng)期以來(lái)，很多人都覺(jué)得拆解中藥復(fù)方十分困難，因?yàn)閷?fù)方拆分后很可能就看不到原有的效 果了，哪怕再把它重新組合起來(lái)，也可能很難看到拆分前的效果。應(yīng)該承認(rèn)，中藥復(fù)方的確是很復(fù)雜的，因此在進(jìn)行中藥復(fù)方作用分子機(jī)制研究時(shí)，首先要選擇療效 明確、有效成分的結(jié)構(gòu)和活性基本清楚的中藥復(fù)方。復(fù)方黃黛片完全符合這一要求，因?yàn)槲覀円呀?jīng)知道在復(fù)方黃黛片中雄黃、青黛和丹參的有效成分都是什么?，F(xiàn)在 利用藥物化學(xué)分析手段來(lái)拆分、組合和識(shí)別中藥復(fù)方中的主成分、有效成分等已經(jīng)不再是很困難的事了。

 

第二，要有合適的動(dòng)物和細(xì)胞模型，這些模型一定要與所研究的疾病相一致，基本上能真實(shí)地 模擬人類(lèi)的疾病。十分幸運(yùn)的是經(jīng)過(guò)過(guò)去十幾年的工作，我們成功建立了一個(gè)得到國(guó)際學(xué)術(shù)界認(rèn)可的非常理想的早幼粒細(xì)胞白血病的動(dòng)物模型；通過(guò)與法國(guó)科學(xué)家的 合作，我們也建立了理想的早幼粒細(xì)胞白血病的多個(gè)細(xì)胞模型。十幾年來(lái)，我們一直在進(jìn)行白血病的分子生物學(xué)機(jī)制研究，基本上搞清楚了有關(guān)白血病發(fā)病的分子機(jī) 制和相應(yīng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，這些都為我們成功解析復(fù)方黃黛片的分子機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。我們發(fā)現(xiàn)，不論是在動(dòng)物模型整體水平，還是在細(xì)胞水平，抑或是在分子水平，在 這三個(gè)層次把復(fù)方拆開(kāi)來(lái)后看到的主效藥都是四硫化四砷，第二是丹參酮，第三是青黛里面的靛玉紅，這樣就分出來(lái)了君、臣、佐。

 

第三，現(xiàn)代分子生物學(xué)研究方法和實(shí)驗(yàn)手段是中醫(yī)、西醫(yī)共同的平臺(tái)，是大家共同的工具。在 有關(guān)復(fù)方黃黛片的研究中，我們使用了多種最先進(jìn)的現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)和手段來(lái)研究經(jīng)典的中醫(yī)藥。我們?cè)谘芯恐惺褂昧艘环N叫做RNA干擾的技術(shù)，通過(guò)這一技 術(shù)抑制了細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)四硫化四砷的水甘油通道蛋白9的基因表達(dá)，造成這種通道蛋白的數(shù)量減少，結(jié)果白血病細(xì)胞內(nèi)四硫化四砷的濃度顯著減少了，從而影響到治 療效果。反過(guò)來(lái)在使用了丹參酮和靛玉紅以后，通道蛋白的數(shù)量增加，白血病細(xì)胞內(nèi)的四硫化四砷濃度明顯增加，這也正好符合“使藥”的作用特點(diǎn)。在測(cè)定四硫化 四砷的細(xì)胞內(nèi)濃度時(shí)，我們使用了一種叫做原子吸收光譜的技術(shù)。中醫(yī)、西醫(yī)共同借助現(xiàn)代分子生物學(xué)研究平臺(tái)來(lái)進(jìn)行醫(yī)學(xué)研究，怎么會(huì)沒(méi)有共同的語(yǔ)言呢？

 

第四，一定要通過(guò)多中心的臨床研究來(lái)證明中藥復(fù)方的臨床療效。中醫(yī)藥研究現(xiàn)在最缺乏的就 是規(guī)范和有嚴(yán)格對(duì)照的多中心研究，很多報(bào)道都是個(gè)例個(gè)案或小樣本單中心的研究。復(fù)方黃黛片的療效之所以得到認(rèn)可，是因?yàn)橛邪ㄖ袊?guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液病醫(yī) 院、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院、山東省立醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附一院等，采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)復(fù)方黃黛片進(jìn)行了多中心臨床研究，證實(shí)了復(fù)方黃黛片的療效。 這樣的多中心研究避免了偏差，保證結(jié)果更具有說(shuō)服力。

 

 

陳竺：中醫(yī)和西醫(yī)是兩套各不相同的醫(yī)學(xué)體系。我們東方文化中占主流的認(rèn)知方法一直是經(jīng)驗(yàn) 和直覺(jué)，人們一開(kāi)始就想從整體上來(lái)認(rèn)識(shí)和處理包括疾病和生命等在內(nèi)的復(fù)雜事物和問(wèn)題，而不是先把它們分割成一個(gè)個(gè)單元來(lái)認(rèn)識(shí)。而西方主要是沿著另一條路， 即“實(shí)證＋推理”發(fā)展其認(rèn)知方法，搞清這兩種認(rèn)知方法的關(guān)系，可以幫助我們更好地認(rèn)識(shí)中醫(yī)。顯而易見(jiàn)，文化背景和認(rèn)知方法的巨大差別，會(huì)導(dǎo)致中醫(yī)、西醫(yī)的 醫(yī)生在看病時(shí)各說(shuō)各的話、大相徑庭。譬如一個(gè)患胃病的病人在西醫(yī)面前會(huì)得到較為準(zhǔn)確的診斷，是功能性的還是器質(zhì)性的，通過(guò)胃鏡和生化檢查更可以精確到病變 在什么部位、程度如何、致病源是什么（如幽門(mén)螺旋桿菌等）；而中醫(yī)看的是該病人處于什么樣的證型，是飲食問(wèn)題還是七情不調(diào)，是操勞過(guò)度還是季節(jié)變換所致， 在這種證型下該病人還伴有什么樣的問(wèn)題需要一并調(diào)理，從而最終恢復(fù)他的整體平衡。

 

西醫(yī)看到的是清晰的局部，中醫(yī)首先看的是“人”，一個(gè)缺乏明確物質(zhì)基礎(chǔ)而相對(duì)“模糊”的 整體，然后通過(guò)疾病相關(guān)臨床表型、特征再尋根溯源，逐層推斷其病因病機(jī)。但是中醫(yī)在很長(zhǎng)的一段時(shí)間似乎一直停留在經(jīng)驗(yàn)和哲學(xué)思辨的層面，沒(méi)能“自上而下” 地走下去，這也導(dǎo)致了長(zhǎng)期以來(lái)中醫(yī)理論無(wú)法用現(xiàn)代語(yǔ)言予以描述，中醫(yī)與西醫(yī)無(wú)法互通互融的局面。

 

事實(shí)上，歷史上的中國(guó)醫(yī)學(xué)是非常包容和善于利用新知識(shí)和新成果的，比如隨著絲綢之路的開(kāi) 通，波斯醫(yī)學(xué)對(duì)中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了重大影響。中醫(yī)的基本概念與現(xiàn)代生命科學(xué)有很多相似之處：中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀與“陰陽(yáng)平衡”，這與現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)有異曲同工 之妙；中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“天人合一”，這與現(xiàn)代西方科學(xué)講的健康環(huán)境因素十分相似；中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“辨證施治”，類(lèi)似于西方醫(yī)學(xué)通過(guò)藥物遺傳學(xué)為每一個(gè)病人找到最適合的 藥物。中醫(yī)復(fù)方的理論，實(shí)際上就是現(xiàn)在的西方治療學(xué)越來(lái)越強(qiáng)調(diào)的各種療法的綜合使用，如腫瘤的聯(lián)合治療和我們所熟悉的艾滋病雞尾酒療法等。

 

 

陳竺：我常常想，醫(yī)學(xué)用于治病救人，就是解決人身上所發(fā)生的問(wèn)題，那么醫(yī)學(xué)的研究就應(yīng)該 首先從人開(kāi)始，也就是說(shuō)應(yīng)該采用從整體到局部的研究策略。先有一個(gè)整體，盡管開(kāi)始時(shí)比較模糊，但我們可以在明確人體的系統(tǒng)運(yùn)行功能和狀態(tài)的基礎(chǔ)上，逐步向 局部直至最小單元進(jìn)行科學(xué)的還原分析，最終使之自上而下地逐層清晰化。

 

沿著這個(gè)思維往下想，傳統(tǒng)中藥大都采用含有幾十種甚至幾百種化合物的多味藥材組成的方劑 進(jìn)行治療，這樣的復(fù)雜藥物體系給現(xiàn)代藥理評(píng)價(jià)帶來(lái)極大挑戰(zhàn)，也是中醫(yī)藥被認(rèn)為“說(shuō)不清、道不明”的一個(gè)主要原因。如果我們將多組分的復(fù)方視作一個(gè)整體或一 個(gè)單一組分的治療藥物，先研究其在人體內(nèi)的整體生物學(xué)效應(yīng)，明確療效后再去看局部，或許就簡(jiǎn)單得多或者更有方向了。

 

生命是一個(gè)復(fù)雜的、整體化和網(wǎng)絡(luò)化的系統(tǒng)。從系統(tǒng)觀、信息結(jié)構(gòu)、復(fù)雜性的角度，探索生命 現(xiàn)象與疾病本質(zhì)已成為國(guó)際生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿和熱點(diǎn)。近年來(lái)，人體系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)以及復(fù)雜性科學(xué)的蓬勃發(fā)展，為研究現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式和中醫(yī)學(xué)提供了可能的新思路 和新方法。系統(tǒng)生物學(xué)通過(guò)在整體水平測(cè)定基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果，來(lái)準(zhǔn)確評(píng)估人體的健康。它是非破壞性測(cè)量，可直接用于人體反映全身的健康狀況；它是以 核酸、蛋白和代謝物等生物分子為測(cè)定對(duì)象，具有高通量、低成本，可實(shí)現(xiàn)大樣本人群動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)。

 

現(xiàn)代生物學(xué)研究方法日新月異，我們已經(jīng)有可能從整體上來(lái)觀察藥物，包括中藥復(fù)方的整體療 效。如基因表達(dá)譜，雖然基因組DNA序列本身不會(huì)因?yàn)橛盟幎l(fā)生改變，但藥物會(huì)影響基因的表達(dá)水平。蛋白質(zhì)組特別是分泌蛋白質(zhì)組研究正在受到關(guān)注，很多組 織都會(huì)分泌多種不同的蛋白，這些蛋白質(zhì)都可在組織或血液、體液里檢測(cè)到?，F(xiàn)在新的蛋白質(zhì)分析技術(shù)精度大為提高，并有望實(shí)現(xiàn)從不同體液里面找到來(lái)自不同組織 的蛋白質(zhì)，從而幫助醫(yī)生在早期對(duì)疾病作出診斷。此外代謝組學(xué)研究，功能核磁成像技術(shù)等都將成為復(fù)方研究的重要手段。

 

系統(tǒng)生物學(xué)的思路與中醫(yī)整體觀相一致，為中醫(yī)藥研究提供了一個(gè)可借鑒的方法。從整體論出 發(fā)，以復(fù)雜系統(tǒng)的研究方法等為手段，探索解決中醫(yī)藥學(xué)發(fā)展中的復(fù)雜問(wèn)題；同時(shí)從中醫(yī)藥學(xué)研究的實(shí)踐以及疾病的復(fù)雜現(xiàn)象和復(fù)雜性特點(diǎn)出發(fā)，提出復(fù)雜系統(tǒng)研究 的創(chuàng)新思維和研究方法，這對(duì)于推進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)理論研究與醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，具有深遠(yuǎn)意義。

 

很多中藥方劑的療效已經(jīng)被臨床實(shí)踐所證實(shí)，但這些復(fù)方的分子機(jī)制還不清楚，現(xiàn)在的關(guān)鍵是 我們能不能用現(xiàn)代科學(xué)把它證明出來(lái)。從對(duì)復(fù)方黃黛片的研究中我體會(huì)到，中藥復(fù)方并非不可拆分。中醫(yī)藥學(xué)雖博大精深，但要反對(duì)不可知論，中醫(yī)藥的奧秘需要我 們進(jìn)一步去深入探究，更需要一批最優(yōu)秀的生命科學(xué)家的加入。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)高度發(fā)達(dá)的今天，用現(xiàn)代生物學(xué)的手段，用中醫(yī)這種原始質(zhì)樸、講究整體、注重變化的治 未病和辨證施治的理念來(lái)研究亞健康以及慢性復(fù)雜性疾病，實(shí)現(xiàn)東西方兩種認(rèn)知力量的匯聚，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)向更高境界提升和發(fā)展的一種必然性趨勢(shì)。這種匯聚將使中 西醫(yī)的內(nèi)涵不斷豐富和進(jìn)步，我們應(yīng)逐步突破中西醫(yī)學(xué)之間的壁壘，建立融中西醫(yī)學(xué)思想于一體的21世紀(jì)的新醫(yī)學(xué)，這種醫(yī)學(xué)兼取兩長(zhǎng)，既高于現(xiàn)在的中醫(yī)，也高 于現(xiàn)在的西醫(yī)，值得我們?yōu)橹蛫^斗！