激素性股骨頭壞死的早期病理生理改變及治療

　　中國(guó)矯形外科雜志2000年第7卷第2期

薛元鎖（綜述）　　時(shí)述山（審校）

　　關(guān)鍵詞：激素性股骨頭壞死　病理生理學(xué)　治療

　　1957年P(guān)ietrogrande和Mastromarino首次報(bào)道皮質(zhì)激素誘發(fā)的股骨頭壞死，此后該病引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛重視，雖然對(duì)其早期病理生理改變及治療作了深入的研究，但確切的發(fā)病機(jī)制并不清楚；眾多治療方法本身說(shuō)明尚未找到相對(duì)有效的方法。本文著重對(duì)激素性股骨頭壞死的早期病理生理改變及針對(duì)不同病理生理改變的早期治療方法作一綜述。

　　1　激素性股骨頭壞死的早期病理生理改變

　　1.1　局部病理生理改變

　　1.1.1　骨細(xì)胞　激素性股骨頭壞死的早期組織學(xué)改變是骨細(xì)胞核固縮，空骨陷窩增多，骨髓腔內(nèi)脂肪細(xì)胞增生和肥大，無(wú)典型骨小梁和骨髓壞死。電鏡下觀察，激素首先引起骨細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累和超微結(jié)構(gòu)的變化，然后才出現(xiàn)骨細(xì)胞形態(tài)改變。

　　1.1.2　成骨細(xì)胞　皮質(zhì)激素抑制成骨細(xì)胞合成膠原，這一作用與激素的使用劑量及用藥后時(shí)間間隔有關(guān)，生理劑量皮質(zhì)激素可提高成骨細(xì)胞合成膠原的能力，超生理劑量或延長(zhǎng)用藥時(shí)間則抑制其合成。此外激素使成骨細(xì)胞合成DNA減少，促進(jìn)膠原酶的合成，抑制類骨質(zhì)的鈣化過(guò)程，降低骨鈣化率。Doherty報(bào)道體外大鼠頂骨骨細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果，小劑量激素即可使骨鈣含量降低24%^［1］。

　　1.1.3　破骨細(xì)胞　皮質(zhì)激素有促進(jìn)破骨細(xì)胞功能，加速骨吸收的作用，而新生和轉(zhuǎn)化態(tài)的破骨細(xì)胞功能可被大劑量激素抑制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，大劑量激素在抑制成骨的同時(shí)，骨鈣的重吸收也被抑制，提示大劑量激素有抑制破骨細(xì)胞功能的作用。

　　1.1.4　骨髓腔內(nèi)脂肪細(xì)胞　長(zhǎng)期攝入大劑量激素后，兔股骨頭髓腔內(nèi)脂肪細(xì)胞增生和肥大。電鏡下觀察，骨髓腔中脂肪細(xì)胞異常肥大，小靜脈受壓，管腔明顯變窄^［2］。

　　1.1.5　動(dòng)脈病變　臨床病理活檢發(fā)現(xiàn)，早期激素性股骨頭壞死伴彌漫性骨髓內(nèi)出血。小動(dòng)脈病理改變主要集中在肌層，表現(xiàn)是彈性蛋白、膠原纖維變性和消失，內(nèi)彈力層斷裂，平滑肌細(xì)胞壞死。動(dòng)脈內(nèi)皮層病理改變輕微，僅有輕微增厚，血管外層未見(jiàn)病變。壞死區(qū)血管數(shù)減少^［3］。股骨頭微血管造影檢查發(fā)現(xiàn)，激素性股骨頭壞死患者有外側(cè)骺動(dòng)脈損傷，損害部位在其進(jìn)入頭內(nèi)10.7mm處，股骨頭內(nèi)營(yíng)養(yǎng)血管仍有部分未受累，并可見(jiàn)再生的修復(fù)血管，且修復(fù)血管范圍隨病情分期進(jìn)展而增寬，Ⅱ期平均為4.5mm，Ⅲ期平均為9.3mm，Ⅳ期因頭塌陷，血管影像扭曲中斷^［4］。然而臨床高選擇動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)，血管損害發(fā)生于上支持帶動(dòng)脈股骨頭外部分^［5］。有學(xué)者認(rèn)為這是因阻塞部位近端血液淤滯，造影檢查時(shí)，在阻塞部位近端不顯影的緣故^［6］。單獨(dú)使用激素引起的股骨頭壞死，血管壁無(wú)炎癥反應(yīng)，壞死區(qū)血管修復(fù)反應(yīng)少見(jiàn)或沒(méi)有；激素與馬血清或內(nèi)毒素聯(lián)合使用誘發(fā)的骨壞死，血管壁可見(jiàn)炎癥反應(yīng)，壞死區(qū)內(nèi)修復(fù)反應(yīng)明顯^［7］。

　　1.1.6　靜脈病變　對(duì)無(wú)臨床癥狀的股骨頭壞死病人股骨頭上支持帶血管進(jìn)行病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)在激素治療組，回流靜脈明顯變窄。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，激素治療可使兔靜脈壁出現(xiàn)類似于動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈壁上的泡沫細(xì)胞，行免疫組織化學(xué)染色證明該細(xì)胞源自平滑肌細(xì)胞，對(duì)兔耳靜脈內(nèi)皮行掃描電鏡觀察，見(jiàn)靜脈內(nèi)皮不平，透射電鏡檢查見(jiàn)平滑肌細(xì)胞內(nèi)肌絲變性，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)空泡形成^［8］。

　　1.1.7　血栓和脂肪栓子形成　臨床病理檢查發(fā)現(xiàn)，激素性股骨頭壞死病人股骨頭內(nèi)血管中有大量脂肪栓子，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，激素可引起血管內(nèi)脂肪栓子形成。聯(lián)合使用激素和馬血清，或激素和內(nèi)毒素可誘發(fā)兔骨壞死，行組織學(xué)檢查，見(jiàn)血管內(nèi)大量血栓形成^［7］。然而也有在壞死股骨頭血管內(nèi)未見(jiàn)血栓和脂肪栓子的報(bào)道。

　　1.2　全身病理生理改變

　　1.2.1　血脂改變　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察表明，皮質(zhì)激素可引起血脂(包括膽固醇、甘油三酯和游離脂肪酸)升高，但血脂升高并不持續(xù)存在，可能只見(jiàn)于用藥后一段時(shí)間內(nèi)。

　　1.2.2　血液流變學(xué)檢查　皮質(zhì)激素可引起血液高凝狀態(tài)，用藥后6周時(shí)，兔血液粘滯度及紅細(xì)胞壓積明顯增高^［9］。臨床觀察到在一些骨壞死病人有家族性高水平纖維蛋白酶原抑制物(PAI-Fx)。而家族性高水平纖維蛋白酶原抑制物患者常伴低纖維蛋白溶解能力(Hypofibrinolysis)，在一篇對(duì)13例繼發(fā)性股骨頭壞死病人(其中12例為激素性股骨頭壞死)觀察的報(bào)道中，8例有血栓形成傾向(Hypercoagulability)和/或低纖維蛋白溶解能力^［10］。

　　1.3　其它改變

　　1.3.1　骨內(nèi)壓　早在1938年，Larson等就報(bào)道骨壞死伴骨內(nèi)壓升高，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，激素治療10周后，兔股骨頭內(nèi)骨內(nèi)壓從最初的0.245kPa升高到0.588kPa，然而也有早期激素性股骨頭壞死骨內(nèi)壓升高不明顯的報(bào)道，認(rèn)為骨內(nèi)壓升高是病程發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的繼發(fā)改變。

　　1.3.2　股骨頭內(nèi)氧分壓　臨床研究發(fā)現(xiàn)壞死股骨頭內(nèi)壞死區(qū)氧分壓平均為2.67kPa～7.47kPa，明顯低于非壞死區(qū)。

　　2　激素性股骨頭壞死的早期治療

　　目前關(guān)于激素性股骨頭壞死早期治療效果的專題報(bào)道尚少，早期治療大體上分為非手術(shù)治療和手術(shù)治療兩大類，治療的目的是保留股骨頭，最大限度地恢復(fù)髖關(guān)節(jié)功能。

　　2.1　非手術(shù)治療

　　2.1.1　減輕負(fù)重　由于影像學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步，股骨頭非負(fù)重區(qū)發(fā)生壞死的報(bào)道，已改變了股骨頭壞死只發(fā)生于負(fù)重區(qū)的看法，非負(fù)重區(qū)壞死患者病程進(jìn)展緩慢，預(yù)后較好，而股骨頭負(fù)重區(qū)壞死病程進(jìn)展快，常發(fā)生塌陷。對(duì)股骨頭內(nèi)側(cè)非負(fù)重區(qū)壞死患者，效果較好，對(duì)股骨頭負(fù)重區(qū)壞死的Ⅰ、Ⅱ期患者，可減少股骨頭塌陷的發(fā)生率^［11］。

　　2.1.2　降脂治療　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，安妥明(Clofibirate)可預(yù)防激素引起的骨內(nèi)壓升高，并能使已升高的骨內(nèi)壓降至正常。氯苯丁酯則可預(yù)防激素引起的脂肪細(xì)胞增生和肥大等病理改變的發(fā)生^［12］。提示降脂藥物可能有糾正激素誘發(fā)的脂質(zhì)代謝紊亂和糾正早期股骨頭壞死的部分病理生理改變的作用。

　　2.1.3　擴(kuò)血管治療　激素誘發(fā)的動(dòng)脈病變以動(dòng)脈壁肌層為主，雖無(wú)明顯管腔狹窄，卻也有一些嘗試擴(kuò)血管治療的報(bào)道。目前用于治療的擴(kuò)血管藥物有二氫麥角堿(Hydergin)、芙呋胺酯(Naftidrofuryl)、長(zhǎng)春胺(Vincamine)和硝苯吡啶(Nifedipine)等，這些治療可使癥狀有不同程度的緩解^［11］。國(guó)內(nèi)王成鋼經(jīng)高選擇旋股內(nèi)、外側(cè)動(dòng)脈、閉孔動(dòng)脈插管，注入罌粟堿、尿激酶、復(fù)方丹參混合液介入治療102例，其中48例為激素性股骨頭壞死，治療后癥狀減輕，關(guān)節(jié)活動(dòng)均有不同程度改善^［13］。

　　2.1.4　糾正凝血機(jī)制紊亂　先天性血栓形成傾向和低纖維蛋白溶解能力是激素性股骨頭壞死的易發(fā)因素之一。目前已有通過(guò)使用羥甲雄烷吡唑(Stanozolol)和香豆定(Coumadin)糾正血栓形成傾向和低纖維蛋白溶解能力從而緩解股骨頭壞死患者癥狀，延緩其病情發(fā)展的報(bào)道^［10］。類似報(bào)道雖少，通過(guò)檢測(cè)血栓形成傾向和低纖維蛋白溶解能力來(lái)預(yù)測(cè)激素性股骨頭壞死發(fā)生的危險(xiǎn)性卻有一定臨床價(jià)值。有意義的是，糾正凝血機(jī)制紊亂以防血栓形成為主，與中醫(yī)治療股骨頭壞死以活血化淤為主有相似之處。

　　2.1.5　高壓氧治療(HBO)　高壓氧治療與其提高股骨頭內(nèi)血流量和氧分壓有關(guān)。

　　2.1.6　電磁場(chǎng)治療　電磁場(chǎng)可改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物骨代謝狀態(tài)，增加新骨形成，降低骨吸收率，并促進(jìn)血管再生，提高成骨細(xì)胞分化能力，促進(jìn)骨損傷修復(fù)^［14］。

　　2.2　手術(shù)治療

　　早期激素性股骨頭壞死的手術(shù)治療以減壓為主，輔以血管束植入，骨瓣、帶蒂骨瓣或吻合血管骨瓣移植，帶蒂骨膜瓣移植，自體骨髓移植和電磁場(chǎng)治療等方法促進(jìn)成骨和血管再生，改善血運(yùn)。

　　2.2.1　鉆孔減壓　鉆孔減壓可降低骨內(nèi)壓，改善靜脈回流，促進(jìn)血管再生，減輕癥狀，延緩病程發(fā)展，從而推遲全髖置換的時(shí)間。Faibrank對(duì)90例(其中53例為激素性)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期病人行鉆孔減壓治療，術(shù)后平均隨訪11年(4.5～19年)，X線檢查病情進(jìn)一步發(fā)展的Ⅰ期占16%，Ⅱ期占58%^［15］，明顯高于FicatⅠ期14%，Ⅱ期34%的報(bào)道，該作者認(rèn)為此系激素性股骨頭壞死占大部分病例之故。有學(xué)者報(bào)道，激素性股骨頭壞死患者行鉆孔減壓術(shù)后繼續(xù)服用皮質(zhì)激素，手術(shù)失敗率增高。Powell對(duì)22例34髖0、Ⅰ、Ⅱ期激素性股骨頭壞死病人行鉆孔減壓治療，術(shù)后隨訪4年，0、Ⅰ期病人76%的未再次手術(shù)治療，Ⅱ期病人效果較差，失敗率達(dá)87%^［16］，與Zizic報(bào)道的Ⅱ期激素性股骨頭壞死病人非手術(shù)治療失敗率達(dá)87%相一致。說(shuō)明早期治療對(duì)激素性股骨頭壞死更具有意義。鉆孔減壓術(shù)的手術(shù)并發(fā)癥有：切口感染、血腫形成、肺栓塞、深靜脈血栓形成、交感神經(jīng)反射性骨營(yíng)養(yǎng)不良(Reflex sympathetic Dystrophy)和鉆孔骨道骨折^［15］，其中僅鉆孔骨道骨折與手術(shù)具有特異性，Edgerton認(rèn)為鉆孔直徑小于股骨頸直徑的20%時(shí)，引起鉆孔骨道骨折的主要原因是鉆孔部位偏低，其次才是鉆孔直徑大小，在此原則指導(dǎo)下，Powell對(duì)34例激素性股骨頭壞死病人行鉆孔減壓手術(shù)治療，無(wú)一例發(fā)生骨折^［16］。其它并發(fā)癥均可通過(guò)加強(qiáng)術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)中操作和術(shù)后處理來(lái)避免，術(shù)后血栓的形成也說(shuō)明了針對(duì)不同病理生理改變，行綜合治療的重要性。

　　2.2.2　減壓加骨瓣移植術(shù)　減壓術(shù)后，再植入取自自體髂骨、腓骨和脛骨的游離骨瓣治療早期非創(chuàng)傷性股骨頭壞死，其短期有效率在60%～80%間，遠(yuǎn)期有效率僅29%左右^［11］。該手術(shù)機(jī)制是移植骨瓣可支撐軟骨，防止股骨頭塌陷，并帶進(jìn)一些促進(jìn)骨和血管再生的成分。為同時(shí)改善血供，帶蒂骨瓣或吻合血管骨瓣移植應(yīng)用而生，帶蒂骨瓣多取自髂骨和股骨大轉(zhuǎn)子，吻合血管骨瓣多取自腓骨，吻合血管有臀下動(dòng)脈，股深動(dòng)脈和旋股內(nèi)、外側(cè)動(dòng)脈，帶蒂骨瓣或吻合血管骨瓣的優(yōu)點(diǎn)是愈合得較快，但病人需接受多處手術(shù)是其缺點(diǎn)。Urbaniak用吻合血管腓骨移植治療103髖，隨訪至少4.5年，其中Ⅰ期為11%，Ⅱ期為23%，Ⅲ期為29%需行全髖置換，對(duì)7例行DSA檢查，5例無(wú)血流通過(guò)吻合口，亦未作全髖置換^［7］，說(shuō)明吻合血管的意義有待進(jìn)一步探討。

　　2.2.3　減壓加帶蒂骨膜瓣移植術(shù)　帶血管蒂骨膜植入壞死區(qū)可改善血運(yùn)，移植的骨膜生發(fā)層細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨^［18］，臨床應(yīng)用效果良好。

　　2.2.4　減壓加血管束植入術(shù)　血管束植入的作用是可改善血運(yùn)，為骨形成提供必不可少的細(xì)胞成分。已有血管束植入后可再生血管網(wǎng)，改善血運(yùn)，改善靜脈回流，促進(jìn)股骨頭修復(fù)的報(bào)道。

　　2.2.5　減壓加自體骨髓移植　有學(xué)者應(yīng)用鉆孔減壓加自體骨髓移植治療40例早期股骨頭壞死患者，僅5例病情有進(jìn)一步發(fā)展，并發(fā)現(xiàn)療效與移植骨髓中的細(xì)胞數(shù)正相關(guān)^［19］。對(duì)激素性股骨頭壞死患者，這一方法值得探討，因?yàn)樵擃惢颊吖撬柚性煅?xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞活性均降低^［20］。

　　2.2.6　減壓加電磁場(chǎng)治療　有報(bào)道認(rèn)為鉆孔減壓加電磁場(chǎng)治療對(duì)早期股骨頭壞死的療效優(yōu)于單獨(dú)鉆孔減壓。

　　綜上所述，激素性股骨頭壞死的早期階段指的是股骨頭塌陷發(fā)生以前這一階段。治療方法的選擇應(yīng)以其病理生理改變?yōu)榛A(chǔ)，進(jìn)行綜合治療。治療的目的是防止股骨頭塌陷，促進(jìn)壞死區(qū)的修復(fù)，最大限度地恢復(fù)髖關(guān)節(jié)功能。

　　作者簡(jiǎn)介：薛元鎖(1967-)，男，山西霍州市人，碩士學(xué)位，醫(yī)師。研究方向：激素性股骨頭壞死的研究及治療。電話：(010)66721629～8001

　　作者單位：薛元鎖（北京軍區(qū)總醫(yī)院骨科，北京　100700）

　　時(shí)述山（北京軍區(qū)總醫(yī)院骨科，北京　100700）

　　參考文獻(xiàn)：

　　［1］Doherty wJ, Derome ME, McCarthy MB. The effect of glucocorticoids on osteoblast function［J］．J bone Joint Surg，1995,77A:396～405.

　　［2］王坤正，毛履真，胡長(zhǎng)根.激素性股骨頭缺血壞死發(fā)病機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華骨科雜志，1994，32(9)：515～517．

　　［3］Saito s， Ohzono K， Oko K． Early arteriopathy and postulated pathognesis of osteonecrosis of the femoral head: The intracapital arterioles［J］. Clin orthop,1992,277:98～110．

　?。?］Ohzono k, Takaoka K,Saito S. Introsseous arterial architecture in nontraumatic avascular necrosis of the femoral head［J］. Clin Orthop,1992,217:79～88．

　?。?］Atsumi t,Kuroki Y． Role of impairment of blood supply of the femoral head in the pathopenesis of idiopathic osteonecrosis［J］. Clin Orthop,1992,277:22～30．

　?。?］Mussbichler h． Angiography of the hip region［J］. Acta Radiol， 1971,11:539～545.

　　［7］Yamamoto t,Hirano K, Tsutsui H, et al. Corticosteroid enhances the experimental induction of osteonecrosis in rabbits with Shwartzman Reaction［J］.Clin orthop,1995,316:235～243.

　?。?］Nishimura t, Matsumoto T, Nishino M, et al. Histopathologic study of veins in steroid treated rabbits［J］. Clin Orthop， 1997，334:37～42．

　?。?］王新生，許振華，陳風(fēng)苞．激素性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華骨科雜志，1995,15(3):168～170.

　?。?0］Glueck gJ, Freiberg R, Tracy T, et al. Thrombophilia and hypofibrinolysis［J］. Clin orthop, 1997,334:43～56.

　?。?1］Mont mA,Hungerford DS.Non-traumatic avscular necrosis of the femoral head［J］. J bone Joint Surg［Br〕,1995,77:459～474.

　?。?2］周謀望，秦建中，劉志雄,等.降脂藥物防治激素所致股骨頭骨細(xì)胞損害的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志,1996，76(1)：13～16．

　?。?3］王成綱，張惠莉，黃永福．介入治療股骨頭壞死102例報(bào)告［J］.中國(guó)實(shí)用外科雜志，1995，15(10)：611～612．

　?。?4］Landry pS， Sadasivan KK,Marino AA，et al． Electromagetic fields can affect osteogenesis by increasing the rate of differentiation［J］. Clin Orthop，1997,338:262～270．

　?。?5］Fairbank aC,Bhatia D， Jinnah RH，et al． Long-term results of core decompression for ischemic necrosis of the femoral head［J］. J Bone Joint Surg［Br〕,1995,77:42～49.

　?。?6］Powell eT,Lanzer WL, Mankey MC. Core decompression for early osteonecrosis of the hip in High Risk Patients ［J］.Clin Orthop, 1997,335:181～189．

　?。?7］Urbaniak jR,Coogan PG,Gunneson EB， et al． Treatment of osteonecrosis of the femoral head with free vascularized fibular grafting［J］. J Bone Joint Surg［Am〕,1995,77:681～694.

　?。?8］朱盛修.帶血管蒂的髂骨骨膜瓣移植治療股骨頭缺血性壞死［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，1992，72：501～503．

　?。?9］Hernigou p， Beaujean F. Autologus bone marrow grafting of avascular osteonecrosis before collapse［J］. J Bone Joint Surg ，1997,79B(Suppl):148～149．

　?。?0］Hernigou p， Beaujean F． Abnormalities in the bone marrow of the iliac crest in patients who-have osteonecrosis secondary to corticosteroid therapy or alcohol abuse［J］. J Bone Joint Sung［Am〕，1997,79:1047～1053．